近期,“赋能”间充质干细胞治疗类风湿性关节炎受到了热议。这是陆军军医大学陆军特色医学中心的研究人员发表在风湿免疫领域期刊《风湿病学年鉴》上的研究成果——与常规间充质干细胞移植治疗相比,“赋能”间充质干细胞治疗类风湿关节炎的有效率提升了40%,可谓是间充质干细胞治疗类风湿关节炎领域的重要进步。
研究发现,患者血液中IFN-γ的含量是决定间充质干细胞治疗类风湿关节炎临床疗效的关键因素,因此研究人员通过给患者静脉注射IFN-γ,“赋能”间充质干细胞,形成有利于间充质干细胞发挥抗炎和免疫调节功能的机体免疫微环境,来治疗类风湿关节炎等自身免疫炎性疾病。
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传统方法干预类风湿关节炎效果欠佳
类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,可简称RA) 是一种病因未明的慢性、以炎性滑膜炎为主的系统性疾病。其特征是手、足小关节的多关节、对称性、侵袭性关节炎症,经常伴有关节外器官受累及血清类风湿因子阳性,可以导致关节畸形及功能丧失。
传统类风湿关节炎干预方法主要是药物,只能暂时缓解疼痛,靶向治疗其效果有限,且安全性存在不确定性,时间久了会出现不良反应,即使达到了临床缓解,软骨损伤和骨损伤依然存在。
实际上,在此次研究结果公布之前,多项研究就已经发现,干细胞能分泌富含多种细胞因子、miRNA外泌体,可以改善微环境,通过调节Wnt、TGF、GDF-9和IGF-1等相关信号通路促进损伤修复等多种机制。
在各种自身免疫性疾病和移植物抗宿主病治疗中,干细胞的良好疗效与其强大免疫调节作用密切相关。
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干细胞产生分泌因子能下调Th17
研究证实,干细胞能显著下调类风湿关节炎患者外周血单个核细胞中的肿瘤坏死因子α、白细胞介素17A和白细胞介素21水平,并促进转化生长因子β1水平显著增加,且在干细胞影响下Th17降低,CD4 + CD25 + FoxP3 + 显著增加,说明干细胞产生分泌因子能下调Th17并增加类风湿关节炎患者外周血单个核细胞中Treg细胞数量。
此外,在难治性类风湿关节炎患者Ⅰb/Ⅱa期临床试验中也发现干细胞静脉输注具有良好耐受性。
由此得出结论,干细胞可以抑制T细胞增殖活化,减轻机体免疫反应和调节免疫耐受。
根据Th细胞分泌相关细胞因子不同,可将其分为Th1、Th2亚群。Th1型细胞主要分泌肿瘤坏死因子α、γ-干扰素和白细胞介素2等,以γ-干扰素为主;Th2主要分泌白细胞介素4,5,6,10等,以白细胞介素4为主。在健康人体中Th1/Th2型细胞处于平衡状态,类风湿关节炎患者表现出Th1亚群优势。
研究者观察发现,患者在使用干细胞疗法治疗后3-6个月γ-干扰素水平变化不明显,但白细胞介素4水平逐渐上升,6个月时差异有显著性意义,这种变化是在干细胞治疗后出现的。
干细胞疗法可以上调Treg
推测此时Th1亚群及分泌的某个相关促炎因子下调,白细胞介素4水平上升预示着可能同时Th2在上调,说明干细胞可以调整Th亚型细胞平衡,对类风湿关节炎患者临床症状缓解起促进作用。
Treg是一群具有免疫调节功能T细胞亚群,包括CD4+T细胞、CD8+T细胞,还包括部分自然杀伤细胞等其他细胞,其中CD4+Treg是最重要T调节细胞。
Treg不仅在自身耐受的获得和维持及自身免疫的防御中起重要作用,可诱导移植免疫耐受,抑制效应性CD4+CD8+T细胞的活化、增殖及细胞因子的分泌,可抑制B细胞增殖及细胞因子分泌。研究提示Treg数量和/或功能异常是类风湿关节炎自身免疫异常发生发展重要原因。
研究发现,类风湿关节炎患者Treg在干细胞疗法治疗后3-6个月较治疗前明显上升(P<0.01)),其与临床症状的缓解DAS28、HAQ、ACR相关,CD4 +Treg比率在细胞治疗后3个月增高明显(P < 0.05),6-8个月与治疗前比也显示升高趋势。
因此得出结论,干细胞疗法可以上调Treg,调节类风湿关节炎患者免疫耐受,可安全有效干预类风湿关节炎,显著改善了患者临床症状。
白细胞介素17为干预类风湿关节炎带来依据
研究还观察到T细胞亚群中B细胞水平在细胞治疗后6个月较治疗前明显下降(P< 0.05),说明类风湿关节炎患者在干细胞疗法治疗后B细胞水平下降,促使了患者自身抗体(类风湿因子、抗CCP等)下降,抗体水平的下降可减轻结缔组织损害,缓解患者关节症状。
Th17细胞是CD4 +细胞新亚型,其分泌细胞因子是白细胞介素17。细胞因子转化生长因子β是Th17和Treg两者分化重要因子,它可使成熟T细胞转化为Treg,来防止自身免疫病的发生。
研究发现干细胞疗法治疗后,类风湿关节炎患者白细胞介素17在随访期3个月内出现无规律波动,所有患者病情均出现良好症状。
这对类风湿关节炎患者病情分析、如何调整用药、选择什么时机进行干细胞干预均带来依据。
干细胞治疗类风湿性关节炎优势
1、间充质干细胞激活后可修复、替代受损害的细胞和组织,间充质干细胞具有多向组织分化潜能,植入宿主体内后可在特定部位的微环境影响下向正确表型的细胞分化;
2、间充质干细胞可分化为免疫细胞来治疗、 修复免疫系统, 具有显著的免疫调节功能;
3、间充质干细胞与 T 淋巴细胞之间的接触可以增强其抑制作用;
4、间充质干细胞激活后分泌多种细胞因子,可以阻抑炎性细胞介质,减少骨关节、滑膜破坏,有效地控制病情的进展;
5、间充质干细胞的治疗无排异反应,无医学伦理争议,安全可靠,疗效确切。
我国这方面研究已处于国际前沿
目前在ClinicalTrials.gov登记的干细胞治疗RA的有效临床试验共有17项,注册的国家多来自中国、美国、韩国等,我国干细胞对类风湿关节炎的研究已处于国际前沿。
早在2001年我国科学家就为顽固性、难治性RA患者进行了自体外周血干细胞移植,初步取得良好疗效;经过干细胞技术的不断优化,目前的临床应用已较为成熟。
1.我国学者王等人进行了一项大规模非随机对照试验,共有136名活动期的RA患者参与静脉内输注UC-MSCs(4×107个细胞),36名则作为常规对照组。结果显示,接受MSCs治疗的患者显示出疾病活动度明显下降,外周血Treg细胞数量增加,且无不良反应发生,证实了干细胞是安全且有效的。
2.《中华实用诊断与治疗杂志》发表的文献报道,付等人对15名常规治疗的RA患者进行MSCs静脉输注,15名则为常规对照组,随访3月,结果显示:ACR20临床缓解状况评分、DAS28关节活动度评分和HAQ健康评分均有所改善,患者TNF-α、类风湿因子、C-反应蛋白水平等指标下降,血清IL-4、CD4+、CD8+比率升高,表明干细胞移植可提高RA患者机体免疫力,降低炎性反应及炎性因子水平。
结束语
干细胞疗法在治疗类风湿关节炎是一种有效替代治疗手段,由于这种干预措施简单、无需手术、有效缓解疼痛且明显提高了软骨质量,为类风湿关节炎寻找到新的治疗途径。
可喜的是,我国干细胞治疗RA的临床研究已取得很大进展,干细胞将自身免疫过程重新连接到一个更原始、更耐受的状态是一个令人兴奋的观点。未来,干细胞将造福更多RA患者!
参考文献:
1. Meng Q, Qiu B: Exosomal MicroRNA-320a Derived From Mesenchymal Stem Cells Regulates Rheumatoid Arthritis Fibroblast-Like Synoviocyte Activation by Suppressing CXCL9 Expression. Front Physiol 2020, 11:441.
2.Luque-Campos N, Contreras-Lopez RA, Jose Paredes-Martinez M, Torres MJ, Bahraoui S, Wei M, Espinoza F, Djouad F, Elizondo-Vega RJ, Luz-Crawford P: Mesenchymal Stem Cells Improve Rheumatoid Arthritis Progression by Controlling Memory T Cell Response. Front Immunol 2019, 10:798.
3.Chang SK, Noss EH, Chen M, Gu Z, Townsend K, Grenha R, Leon L, Lee SY, Lee DM, Brenner MB: Cadherin-11 regulates fibroblast inflammation. Proc Natl Acad Sci U S A 2011, 108(20):8402-8407.
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